Mikoto Misaka y sus amigos están de vuelta, investigando rumores en Ciudad Academia. Pronto, Mikoto descubre algo aterrador: se están llevando a cabo horribles experimentos en toda la ciudad, que implican el asesinato de miles de espers. Además, estos espers no son gente corriente: son clones de la propia Mikoto. Sin embargo, las fuerzas que se oponen a ella son mucho más peligrosas de lo que esperaba, y Mikoto se encuentra con algunos de los espers más poderosos que se puedan imaginar.

Toaru Kagaku no Railgun S continúa la historia de la Railgun mientras lucha desesperadamente por poner fin a los experimentos inhumanos que cree haber ayudado a causar, con su vida sumida en la desesperación en el proceso. Nunca hay un momento aburrido en Academy City, pero nadie dijo que todos fueran a ser agradables.