Takashi Natsume, el tímido experto youkai y maestro del Libro de los Amigos, continúa su viaje hacia la autocomprensión y la aceptación con la ayuda de amigos tanto nuevos como viejos. Su aliado más importante sigue siendo su guardaespaldas glotón y amante del sake, el arrogante pero ferozmente protector espíritu lobo Madara -o Nyanko-sensei, como se llama Madara cuando lleva su habitual disfraz de gato gordinflón.

Natsume, mientras se separa brevemente de Nyanko-sensei, es emboscado y secuestrado por un extraño grupo de youkai enmascarados y con aspecto de mono, que lo han llevado a su bosque mientras buscan desesperadamente el Libro de los Amigos. Al darse cuenta de que le han quitado a su "sirviente" delante de sus narices, Nyanko-sensei consigue la ayuda de los amigos youkai de Natsume y organiza una operación de rescate. Sin embargo, el bosque de los espíritus de los monos alberga muchos enemigos peligrosos, entre ellos el clan Matoba, la vieja némesis de Natsume.

Abarcando desde el formidable escondite de los Matoba hasta el propio hogar de la infancia de Natsume, Natsume Yuujinchou Shi es un arrollador pero familiar regreso a un mundo de peligro y amistad, donde Natsume se enfrentará finalmente a los demonios de su propio pasado.