Highschool of the Dead narra la historia de un mundo diezmado debido a una pandemia que hace que las personas se transformen en zombis necrófagos cuando otro zombi le muerde. Takashi Komuro, un estudiante del Instituto Fujimi que ha sobrevivido al brote que inició esta pandemia, junto con otros alumnos de la escuela con quienes entabla amistad, intentan mantenerse con vida por todos los medios.

Pero para lograrlo deberán primero escapar del colegio y después viajar por la ciudad y encontrar armamento, mientras que intentan reunirse con su familia para llevarles a un lugar seguro, o por lo menos más seguro que el lugar donde se encuentran.

El viaje no es para nada fácil. Muchos deben combatir contra los zombis mientras que trabajan como un equipo, intentando mantenerse con vida, mantener vivos a los suyos y luchar contra los muertos vivientes. Y no solo eso. Un nuevo problema aparece cuando algunos humanos que no están infectados se revelan y empiezan a mostrar lo peor de sí mismos al intentar matar a estos jóvenes.