Kobayakawa Sena es un chico que siempre ha sido molestado por los matones en la escuela. Desde la primaria, siempre ha sido el "chico de los recados" y, con el tiempo, se ha vuelto muy rápido y eficiente. Un día, Youichi Hiruma y Ryukan Kurita, que están buscando un corredor para su equipo de fútbol americano (los Deimon Devil Bats), deciden que quieren a Sena en el equipo. Para mantener a su nuevo jugador estrella en secreto, Hiruma le da a Sena un casco con una visera oscura y lo llama Eyeshield #21.