Yugi Muto y sus amigos están en su último año de escuela secundaria y están discutiendo sobre sus planes para el futuro. Mientras tanto, Seto Kaiba ha organizado una excavación para recuperar el Rompecabezas del Milenio, desmontado desde las ruinas de la Cámara del Milenio. El Rompecabezas había contenido el alma de su rival, Atem, a quien Seto espera revivir para desafiarlo a un duelo una vez más.

Muchos años después de las legendarias aventuras de Yugi Mutou, Domino City ha cambiado drásticamente, convirtiéndose en la ciudad de Neo Domino, una sombra de su antiguo esplendor. La desigualdad entre ricos y pobres ha crecido, y superar esa barrera parece casi imposible. En medio de este panorama, Neo Domino encuentra entretenimiento en un nuevo y audaz evento: los "Duelos en Moto", la versión más moderna del popular juego de cartas Duel Monsters. Yusei Fudou, un joven rebelde que vive al margen de la sociedad, sigue sus propias reglas. Su intención inicial de recuperar algo que le fue arrebatado por un viejo amigo pronto se convierte en una aventura mucho más grande de lo que él y sus compañeros, conocidos como los "Signos", podrían haber imaginado.