La poco convencional clase 77-B de la Academia Hope's Peak está a punto de tener una incorporación aún más excéntrica: Chisa Yukizome, una ex alumna con el título de Super Ama de Casa de Nivel Secundario, y su nueva profesora de aula. Alegre, apasionada y capaz, Chisa se pone inmediatamente a corregir el comportamiento problemático de los alumnos y a fortalecer sus relaciones. Puede que no sea fácil tratar con alumnos tan diversos como princesas y enfermeras, yakuzas y estudiantes con una suerte imposible, pero todo es posible con el poder de la esperanza.

Mientras tanto, Hajime Hinata, un chico anodino del curso de reserva de la escuela, anhela tener un talento. Un día, tiene un encuentro inesperado con Chiaki Nanami, la jugadora de la clase 77-B de nivel superior, que le presenta una nueva perspectiva de la vida llena de esperanza. Sin embargo, sin que él lo sepa, la cúpula de la escuela está a punto de ejecutar un siniestro proyecto centrado en Hajime que pondrá de rodillas a Hope's Peak y al resto del mundo.

Zetsubou-hen es la crónica de la vida cotidiana que se lleva a cabo en la academia de cultivo de talentos, y de la oscuridad que acecha. A medida que la desesperación va infectando lentamente a la esperanza, se ponen en marcha los planes para iniciar el mayor, más horrible y más trágico acontecimiento de la historia de la humanidad, y comienza el fin.