Nozomu Itoshiki (también conocido como Zetsubou-sensei), que es la persona más negativa del mundo, intenta enseñar a la clase 2-F cómo la vida está llena de desesperación y oscuridad. Una tarea más difícil de lo que parece, ya que sus alumnos están lejos de ser ordinarios, incluyendo a la chica más positiva que ha conocido, su propio acosador, un estudiante de intercambio con doble personalidad y un presidente de clase perfeccionista, debido a que el verdadero presidente de la clase no puede ser visto por nadie, entre otros.

Nozomu Itoshiki quiere morir. Desde los primeros rayos de sol hasta la llegada de la noche, todos los esfuerzos de este joven profesor están dedicados a acabar con su vida, sin embargo, no importa si se trata de una cuerda de mala calidad, de una silla que no se mueve, de un revolver averiado o de una navaja sin filo, parece que el destino se entretiene manteniendo a Itoshiki en este mundo. Pero la vida sigue, y este parco individuo debe asistir al primer día de clases en su nueva escuela: un instituto de secundaria, lo que no sería mayor sorpresa de no ser porque todas las chicas, y algunos chicos, de su clase son severos casos de patologías mentales, desde una aterradora hikikomori, una inmigrante ilegal, una acosadora, un chico que vende todo lo que tiene, otro al que todo el mundo ignora, una obsesiva-compulsiva y hasta una chica que sólo se comunica a través de su teléfono móvil. Así, inspirado por la situación, Itoshiki lo dará todo para alcanzar su máximo objetivo: fallecer en el menor tiempo posible.

Sōichiro Nagi y Bob Makihara son dos estudiantes que han tomado el control de 99 colegios a través de sus puños, escogiendo la academia Tōdō como la número 100, pero se encuentran con que en este lugar hay personas mucho más fuertes que ellos. Esto se debe a que Tōdō fue fundada con el propósito de convertirse en un lugar donde mantener vivas las artes marciales de antaño. Ellos se encuentran con Maya Natsume, quien es la capitana del último club que se interpone ante el control total del Consejo Disciplinario, el Club Jūken. Cada año los diferentes grupos pelean por el control de la escuela, aunque antes de empezar, ya el Consejo Disciplinario ha empezado a destruir a sus opositores. Tenjō Tenge es una historia que utiliza una estructura dramática bajo la forma de segmentos, que es común para este medio. Oh! Great emplea a menudo las técnicas literarias del retroceso y de tiempos pasados para alargar el argumento. Estas técnicas se utilizan para hacer cumplir la noción del determinismo, que se utiliza a través de la historia. Mucho del combate usado en Tenjō Tenge abarca muchos conceptos filosóficos y estratégicos que se utiliza en artes marciales japoneses, tales como kiai, aiki, y maai. El manga y el anime siguen el mismo argumento, aunque hay diferencias. Una de estas diferencias es que el anime (y el manga en la versión de Estados Unidos) atenuó el contenido sexual y dialecto vulgar del manga japonés original. Otra diferencia, es que el color de cabello de algunos de los personajes en el anime no son los mismos a los representados en las cubiertas de los manga.

Tras la retirada temporal del Ejército de Liberación de Altana del distrito de Kabuki, el estado de la guerra ha mejorado aparentemente. Sin embargo, mientras los Oniwaban, los Shinsengumi y los residentes del distrito combaten a los restos del ejército, el mayor inventor de Edo, Gengai Hiraga, es secuestrado. Responsable de provocar la retirada del enemigo al inutilizar sus armas, el virus de la nanomáquina de Gengai corre ahora el riesgo de ser desactivado. Mientras tanto, en la nave nodriza del Ejército de Liberación se activa un láser capaz de destruir un planeta en la órbita de la Tierra. Se produce otra batalla cuando Shinsuke Takasugi y el resto de los Kiheitai llegan a la nave para impedir que el arma se dispare. Obligados a luchar en una guerra en dos frentes, los Yorozuya y sus aliados deben prevalecer en ambos lados para salvar a Edo y al resto del mundo.