En un mundo donde los robots han dominado a la humanidad y gobiernan con puño de hierro bajo el mando de Braiking Boss, la esperanza parece perdida. Un día, los humanos invocan a Luna, una misteriosa chica que podría ser su salvación. Pero Braiking Boss, temiendo que Luna sea una amenaza, envía a sus tres guerreros cyborg más poderosos para eliminarla: Casshern, Dio y Leda. Casshern, el más fuerte de todos, logra encontrar y matar a Luna, pero este acto desencadena una catástrofe que condena al mundo a un lento y doloroso final.
Cientos de años después, la Tierra es un lugar desolado. La atmósfera está envenenada, los humanos están al borde de la extinción y los robots, aunque dominan el mundo, también temen a la muerte. Sus cuerpos se corroen y deterioran debido al ambiente tóxico, obligándolos a buscar constantemente piezas para repararse. En medio de este caos, Casshern reaparece, pero no recuerda quién es ni el papel que tuvo en la destrucción del mundo. Ahora, emprenderá un viaje para descubrir la verdad sobre su pasado, su propósito y el destino que le espera.