Knights of Sidonia transcurre en un futuro bastante lejano, en concreto, mil años después de la destrucción completa del planeta Tierra a manos de las llamadas Gauna, unas gigantescas criaturas alienígenas de las que se desconoce el origen y el motivo por el cual atacaron la Tierra. Los humanos, ante este suceso, escaparon a bordo de naves espaciales masivas construidas con los restos que quedaron del planeta cuando este fue destruido.

Uno de estos buques es el Sidonia, que ha desarrollado con el tiempo, su propia cultura humana basada en la cultura japonesa, donde, además de clones humanos y repoducción asexual, hay una ingeniería genética humana increíble.

Esta nave espacial cuenta con una población superior a los 500.000 humanos y es, con toda probabilidad ya que de las otras embarcaciones nada se sabe, el último refugio para las personas que vieron como la Tierra tal cual la conocían quedaba totalmente destruída, por lo tanto, el buque Sidonia es la salvación de la humanidad.