Tras escapar a duras penas de una colisión con un gigantesco Gauna a costa de muchas vidas humanas, Kobayashi -la capitana de la nave espacial Sidonia- se ve impulsada a cambiar su paradigma político. Una vez que se hace con todo el poder, Kobayashi se propone erradicar a los Gauna del sistema Lem, donde los antiguos Sidonia han establecido recientemente una colonia. Su ambición se justifica por dos avances: el desarrollo de armas antigaunas de gran eficacia y largo alcance, y la creación de Tsumugi Shiraui, la primera quimera humano-gauna con gran poder destructivo.

Ante la hostilidad hacia las quimeras y su incierta expedición militar a gran escala, Kobayashi reclama la ayuda del nuevo piloto de élite Nagate Tanikaze. Debido a sus experiencias personales con Shizuka Hoshijiro y la placenta de Benisuzume, Tanikaze pronto desarrolla un estrecho vínculo con Tsumugi. A medida que se acerca la batalla final contra el oponente más formidable de la humanidad, Tanikaze intenta disfrutar de los últimos días de paz con su amiga Izana Shinatose, mientras Kobayashi persigue en secreto el desarrollo de un arma experimental que bien podría llevar a la destrucción total de Sidonia.