Después de que Makoto Naegi y sus compañeros supervivientes escaparan de la Academia Hope's Peak al mundo del más allá, pronto se unen a la Fundación Futuro, una organización dedicada a combatir la desesperación. Justo cuando todo parece mejorar, Naegi es arrestado y juzgado por traición debido a la defensa de un grupo malicioso de Remanentes de la Desesperación. Ante todos los ejecutivos de la Fundación Futuro, se encuentra, junto con Kyouko Kirigiri y Aoi Asahina, ante un destino desconocido.

El asunto en cuestión no hace más que aumentar cuando la seguridad supuestamente impenetrable de la organización es hackeada por una
cara conocida: Monokuma. Para horror de Naegi, el oso mecánico anuncia inmediatamente el comienzo de un nuevo juego de matar, ya que momentos después aparece la primera víctima como señal para que la desesperación reanude su brutal conquista.

En la conclusión de la apasionante historia de esperanza y desesperación de Danganronpa, Naegi, el estudiante afortunado de nivel superior, debe desentrañar una vez más el misterio mientras sus compañeros y amigos comienzan a caer a su alrededor. Sin embargo, ya no hay más pruebas de clase; entre los 16 desesperados participantes, sólo hay un asesino, y su muerte significa el fin de este juego infernal.