Al igual que su precuela, Zoku Natsume Yuujinchou trata sobre Takashi Natsume, un chico que tiene la capacidad de ver youkai desde que era joven, y su youkai guardián Madara, apodado Nyanko-sensei. Natsume intenta devolver los nombres escritos en su "Libro de los Amigos" (que heredó de su abuela Reiko) a los youkai de su pueblo. A lo largo de estas aventuras, se encuentra con algunos youkai que son amistosos, otros que quieren robar el Libro y otros que quieren matarlo, mientras Natsume aprende sobre sí mismo y su relación con estos misteriosos seres a lo largo del camino.