Shiki Tohno sufrió una lesión mortal de niño y, debido a este incidente, fue expulsado del hogar de los Tohno y dejado a cargo de un pariente. Años más tarde, cuando Shiki está en el instituto, muere el cabeza de familia de los Tohno, su padre, y es llamado por su hermana, Akiha, que es la nueva cabeza de familia. Sin embargo, Shiki tiene un gran secreto. Desde que se lesionó puede ver "líneas" extrañas en objetos y personas, y tampoco puede recordar nada de antes de su accidente. El día que se instala en la casa de la familia Tohno, se cruza con una mujer llamada Arcueid Brunestud y la decapita con su cuchillo en un arrebato de locura. Más tarde, ella aparece sana y salva, y le pide que sea su guardaespaldas. Comienza el viaje de Shiki para desentrañar los misterios de su pasado.